Das Team am Zentrum für Molekulare Medizin in Wien hat nun einen neuen Mechanismus zur Gen-Regulierung entdeckt.

Es schien relativ einfach: Das Erbgut besteht aus Chromosomen, und die tragen, in Form von DNA-Doppelsträngen, den Code des Lebens. Jedes Gen enthält die Information für die Zusammenstellung eines Proteins. Die Umsetzung verläuft bei allen Organismen nach demselben Grundprinzip. Ein Enzym, eine RNA-Polymerase, bindet an einen eigens dafür vorgesehenen Abschnitt, den Promotor, und gleitet daraufhin an der DNA entlang, liest diese gewissermaßen ab, was man als Transkription bezeichnet. Dabei entsteht eine weitere Kette, die mRNA. Letztere wiederum dient als Vorlage für die anschließende Proteinsynthese.

So weit der Wissensstand vor einigen Jahrzehnten. Inzwischen wurde das gesamte menschliche Genom kartiert und viele weitere Entdeckungen gemacht, aber die meisten Fortschritte erwiesen sich als eine Art Büchse der Pandora. Heraus kamen mehr neue Fragen als Antworten.

Verworrene Gemengelage

Denn die DNA enthält nicht nur reguläre Gene, sondern auch eine enorme Menge weiterer Sequenzen. Viele haben anscheinend eine regulierende Funktion. Seltsame RNA-Moleküle lösen zum Beispiel kontrollierende Kettenreaktionen aus. Manche Experten betrachten dieses unübersichtliche Gemenge gar als "Wilden Westen" an der Grenze der Wissenschaft. Eine bemerkenswerte Methode, um ein Gen zum Schweigen zu bringen, wurde nun von der Molekularbiologin Denise Barlow und ihrem Team entdeckt.

Barlow ist als Forschungsgruppenleiterin am Cemm, dem Zentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Wien tätig. Sie und ihre Kollegen befassen sich vor allem mit der sogenannten genomischen Prägung, ein epigenetisches Phänomen, das bei Säugetieren, aber auch bei Blütenpflanzen vorkommt. Dieser Mechanismus hat zum Zweck, von gewissen Genen jeweils eine Kopie dauerhaft zu inaktivieren. Sämtliche Gene liegen schließlich in doppelter Ausführung vor. In einigen Genpaaren dürfen beide Versionen jedoch nicht gleichzeitig aktiv sein. Es würden Überdosen ihres Produkts, zum Beispiel eines Enzyms, anfallen. Mit potenziell schädlichen Folgen.

Stilllegen oder aktivieren

Welche der beiden Kopien ausgeschaltet wird, ist normalerweise von deren Herkunft abhängig. Bei einem Teil der Gene ist es immer die väterliche Variante, bei anderen die mütterliche. Und zwar über Generationen hinweg. Das heißt, bestimmte Eigenschaften werden rein paternal oder maternal vererbt. Die entsprechenden Chromosomen-Abschnitte sind offenbar markiert, die epigenetische Stilllegung oder Aktivierung wird auch bei den Nachkommen aufrechterhalten. Beim Menschen sind rund 200 seiner insgesamt etwa 30.000 Gene so geprägt.

Denise Barlow und ihre Arbeitsgruppe nutzen die genomische Prägung als Modell für die detaillierte Untersuchung der vielfach noch unbekannten Mechanismen epigenetischer Regulierung. Die Forscher hoffen dadurch auch, die Ursachen für einige Krebskrankheiten enträtseln zu können.

Eine der bekanntesten markiert-vererbten Gene ist Igf2r. Seine Sequenz beinhaltet den Code für die Produktion von Igf2r, einem wichtigen, multifunktionalen Transportprotein. "Igf2r ist ein Haushaltsgen, alle Zellen brauchen es", sagt Barlow. Das Protein Igf2r greift unter anderem die Moleküle eines wachstumstimulierenden Botenstoffs auf und leitet so deren Abbau ein. Dadurch funktioniert Igf2r auch als Tumor-Suppressor. Es hemmt unkontrolliertes Zellwuchern.

Ungeklärte Bedeutung

Der Regulator muss gleichwohl auch selbst reguliert werden. Und hier tritt nun ein weiteres, benachbartes und Igf2r zum Teil überschneidendes Gen, Airn, auf den Plan. Seine Aktivität ist offenbar für die Stilllegung der geprägten Igf2r-Kopie, in diesem Fall immer der väterlichen, verantwortlich. Falls, wie bei Mäusen nachgewiesen, während der Embryonalentwicklung beide Igf2r-Gene in Betrieb sind, kommt es zu einem geringeren Körperwachstum.

Airn indes kodiert nicht für ein Protein. Die DNA-Sequenz wird zwar transkribiert, doch die dabei entstehende RNA wird anscheinend nicht als Blaupause für den Bau eines Proteinmoleküls verwendet. Fachleute bezeichnen solche Transkripte als "long noncoding RNA", kurz lncRNA. Es gibt sie zahlreich, in Tier- und Pflanzenzellen, und ihre Bedeutung ist in den meisten Fällen noch ungeklärt.

Das Geheimnis von Airn jedoch haben Denise Barlow und ihr Team jetzt aufgedeckt, und damit eine bislang in Säugetieren unbekannte Form der epigenetischen Regulierung. Die Wissenschafter nahmen kultivierte Stammzellen und pflanzten in deren Airn-Gene künstliche Sequenzen ein, die zu einem frühzeitigen Abbruch der Transkription führen. So konnten sie testen, ob ein zu kurzes und damit vermutlich defektes Airn-lncRNA noch immer in der Lage war, die Aktivität von Igf2r zu beeinflussen.

Transkription entscheidend

Airn und Igf2r sind, wie erwähnt, einander überlappende Nachbarn. Sie werden allerdings in entgegengesetzter Richtung von der RNA-Polymerase abgelesen, und es erfolgt dabei die Transkription vom jeweils gegenüberliegenden Strang der DNA-Doppelkette. Bei den Experimenten am Cemm passierte Interessantes: Wenn die künstlichen Sequenzen kurz hinter dem Airn-Promotor eingesetzt wurden und dadurch der Transkriptionsabbruch erfolgte, bevor die RNA-Polymerase den Promotor des Igf2r-Gens erreichen konnte, blieb Letztere aktiv. Doch falls die Einsätze weiter entfernt lagen und das Enzym den Igf2r-Promotor passierte, fand eine Stilllegung statt. Trotz unvollständiger lncRNA-Synthese. Detaillierte Versuchsergebnisse wurden im Fachjournal Science veröffentlicht.

Offensichtlich ist der Prozess der Transkription selbst entscheidend, und nicht das Produkt, sagt Barlow. Die Wirkung könnte auf einer Art Kollision beruhen, meint die Expertin. Sie vermutet, dass RNA-Polymerasen mehr oder weniger gleichzeitig an den beiden Promotoren ansetzen. Das Airn transkribierende Enzym sei aber wahrscheinlich " stärker" und verdränge die ihm gegenüberstehende Polymerase. Wie zwei unterschiedlich schwere Züge auf ein und demselben Gleis.

"Dies ist ein Weckruf für die gesamte lncRNA-Forschergemeinde", sagt Barlow. Man habe zu lange auf den Rauch gestarrt, und nicht genug auf die Lokomotive geachtet. Womöglich sind auch viele andere lncRNA ohne wirkliche Funktion und nur das Nebenprodukt von ähnlichen, seltsamen Systemen. (Kurt de Swaaf, DER STANDARD, 24.12.2012)