Akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste Form von akutem Krebs im Blut und Knochenmark bei Erwachsenen. Diese Art von Krebs entwickelt sich in der Regel sehr schnell und nur 26 Prozent der Patienten überleben länger als fünf Jahre, da schnell Resistenzen gegen etablierte Behandlungen auftreten.

Dieser Blutkrebs wird häufig durch FLT3-Mutationen verursacht, die intrazelluläre Signalübertragung oder Gentranskription (STAT5) überaktivieren. STAT5 ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der für die Transformation von Blutzellen erforderlich ist.

Die Bekämpfung des mutierten Protein 11 mit niedermolekularen Wirkstoffen ist derzeit die führende Strategie zur Krebsbekämpfung. FLT3-Inhibitoren wirken bei AML-Patienten mit FLT3-Mutationen zwar anfangs gut, aber nicht dauerhaft, und die Krankheit schreitet bei praktisch allen Patienten fort.

Neuer Wirkstoff entdeckt

Ein Forscherteam unter der Leitung von Richard Moriggl, Direktor des Ludwig Boltzmann Instituts für Krebsforschung und Professor an der Medizinischen Universität Wien, entdeckten nun einen neuartigen Wirkstoff, der STAT5 direkt bindet und selektiv hemmt. Die Ergebnisse der Studie wurden in Nature Leukemia veröffentlicht.

Transkriptionsfaktoren wie STAT5 ähneln genetischen Lichtschaltern, weil sie in der Lage sind, Gene an- und auszuschalten. Allerdings scheiterten bisherige Ansätze STAT5-Transkriptionsfaktoren zu hemmen oft an der Wirksamkeit oder einem Mangel an Spezifität.

Ziel der Forschung war die Entwicklung, Synthese und präklinische Kontrolle einer neuen Verbindung, die die onkogenen Funktionen von STAT5-Proteinen gezielt unterbindet. Nach computergestützter molekularer Modellierung wurde eine Verbindung synthetisiert und in einer breiten Reihe von Tests verifiziert. In der Studie bindet die Verbindung nicht nur direkt an STAT5, sondern stört auch die STAT5-Aktivierung, die Translokation in den Zellkern und die STAT5-abhängige Gentranskription.

Tumorzellwachstum wird gehemmt

Bettina Wingelhofer, die Erstautorin der Publikation, verwendete die Verbindung in mehreren leukämischen Zellen: "Wir konnten zeigen, dass unsere neue Verbindung ein guter Wirkstoffkandidat sein könnte, da sie die Proliferation von AML-Zelllinien in niedrigen Konzentrationen beeinträchtigt."

Gemeinsam mit dem Team von Peter Valent, Professor an der Medizinische Universität Wien und internationaler klinischer Experte für AML, wurde auch in frisch isolierten Patientenproben eine Wirkung der Substanz nachgewiesen. Erste Experimente in Kombination mit etablierten Medikamenten zeigten, dass die neue Verbindung das Tumorzellwachstum hemmte. (red, 11.3.2018)