Die Forschung steht erst am Anfang: Wissenschafter wollen herausfinden, welche Veränderungen im Erbgut wirklich verantwortlich für den Krankheitsverlauf sind und sich daher für eine zielgerichtete Therapie eignen.
Viele Krankheiten entstehen, weil das Erbgut Fehler aufweist, es kommt zu sogenannten Mutationen. Diese führen dazu, dass lebenswichtige Eiweißmoleküle nicht korrekt hergestellt werden: Manchmal sind die Moleküle selbst so verändert, dass sie ihre Funktion nicht mehr ausüben können. Häufiger jedoch führen Veränderungen in den Steuerbereichen der Gene dazu, dass die falsche Menge der Eiweiße hergestellt wird. Entweder produziert die Zelle viel zu viel oder viel zu wenig oder gar kein Eiweiß mehr. "Das führt zum Beispiel zu Krebs, wenn ein Eiweiß, das die Zellteilung ankurbelt, in zu großer Menge hergestellt wird", erklärt Martin Kircher, Leiter des Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH).
Besonders in Krebszellen treten häufig viele Mutationen auf, von denen manche nichts bewirken, während andere die Krankheit tatsächlich verursachen oder antreiben, indem sie die Produktionsmenge eines Eiweißes beeinflussen. Bevor Ärzte also eine Therapie empfehlen, die sich zielgerichtet gegen die Auswirkungen bestimmter Mutationen richtet, sollten sie wissen, wie wichtig diese für das Krankheitsgeschehen ist. Um das herauszufinden, untersuchten Wissenschafter des BHI die Steuerbereiche von 20 krankheitsrelevanten Gene und veränderten diese Baustein für Baustein – also Base für Base der DNA.
Für diesen Zweck entwickelten sie eine Methode, mit der die Veränderungen in hohem Durchsatz erzeugt und parallel getestet werden konnten. Sie überprüften in der Zellkultur, wie sich die jeweilige Veränderung auf die Eiweißproduktion auswirkte. "Etwa 85 Prozent der Veränderungen haben keinen messbaren Effekt, von den verbleibenden 15 Prozent reduzieren rund zwei Drittel die Menge des produzierten Eiweißes", berichtet Kircher.
Mehr als 30.000 Mutationsanalysen
Zudem hängt es stark von der individuellen Mutation und dem untersuchten Steuerbereich selbst ab, wie intensiv sie das Geschehen in der Zelle beeinflusst: "Wird eine Base gegen eine andere ausgetauscht, hat das meist weniger Einfluss als ein kompletter Wegfall." Die untersuchten Steuerelemente stammen von Genen, die bei Patienten mit Krebs, Herzinsuffizienz, erblich bedingtem hohem Cholesterinspiegel oder verschiedenen seltenen Erkrankungen verändert sind. Die Ergebnisse der insgesamt mehr als 30.000 Mutationsanalysen haben die Forscher nun frei verfügbar ins Internet gestellt.
Martin Kircher hofft nun, dass dieser Datenschatz auch genutzt wird: "Es wäre toll, wenn Ärzte, die bei ihren Patientinnen oder Patienten das Erbgut analysiert haben, in unserer Datenbank nachschauen, welchen Effekt die gefundene Mutation aller Wahrscheinlichkeit nach hat und damit abschätzen können, ob sich die gefundene Veränderung im Patienten möglicherweise für eine zielgerichtete Therapie eignet." Ein solcher Aufwand für 20 von möglicherweise Hunderttausenden bis Millionen von Steuerbereichen weckt die Frage, ob sich die Vorhersage, welche Mutation welchen Effekt hervorruft nicht auch mit maschinellem Lernen oder künstlicher Intelligenz vorhersagen ließe.
Es existieren bereits verschiedene Computerprogramme, die genau dies versuchen. Kircher und seine Kollegen untersuchten deshalb auch, wie gut verschiedene Programme die in der Zellkultur beobachteten Veränderungen vorhersagen konnten. "Das war leider sehr enttäuschend", berichtet der Bioinformatiker, "die Vorhersagen stimmten selten mit unseren Beobachtungen überein. Manchmal prognostizierten sie sogar das genaue Gegenteil." Die Wissenschafter hoffen nun, dass ihr Datenschatz möglicherweise auch dazu dienen kann, die Vorhersageprogramme zu verbessern. (red, 17.8.2019)