Ein britisches Team hat mit rund vier Millionen DNA-Bausteinen das bisher größte künstliche Genom geschaffen. Vorlage war das Darmbakterium Escherichia coli.

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In einem TEDx-Talk erklärte der Gentechnikpionier Craig Venter seinen Durchbruch in synthetischer Biologie im Jahr 2010. Video: TEDxCaltech

TEDx Talks

Forscher streben an, das vollständige Humangenom bis 2035 künstlich nachzubauen.

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Es war das Jahr 2010, als US-Forscher um den Gentechnikpionier Craig Venter weltweit für Schlagzeilen sorgten. Ihnen war gelungen, was bis dahin unmöglich geschienen hatte: Sie setzten das Erbgut eines Bakteriums aus rund einer Million künstlich hergestellten DNA-Bausteine neu zusammen.

Das nachgebaute Erbgut schleusten sie in eine Bakterienzelle ein, deren eigene DNA zuvor entfernt worden war. Die Zelle, Syn1.0. getauft, lebte und teilte sich auch unter der Regie der nachgebauten DNA-Kopie – ein Meilenstein der synthetischen Biologie.

Heute interessiert sich niemand mehr für den simplen Nachbau eines Bakterien-Genoms. Wissenschafter verändern oder erweitern den genetischen Code, sie entfernen unnötige Gene und andere DNA-Abschnitte und erschaffen so künstliche Genome.

Das Ziel der sogenannten synthetischen Biologie sind biologische Systeme mit neuen Funktionen, die etwa Medikamente oder vollkommen neuartige Biomoleküle produzieren sollen. Neben dem anwendungsorientierten Ansatz gibt es auch noch ein übergeordnetes Ziel: der Versuch zu verstehen, wie Leben auf der molekularen Ebene aufgebaut ist und wie es entsteht.

Auch der Molekularbiologe Beat Christen von der ETH Zürich hat sich diesem Ziel verschrieben. Anders als Venter hat das ETH-Team die DNA ihres Ausgangsorganismus, Süßwasserbakterien, die auch im Zürichsee leben, nicht eins zu eins kopiert, sondern mithilfe eines Computeralgorithmus stark vereinfacht und neu entworfen.

Das neue Erbgut unterscheidet sich genetisch so sehr von seiner natürlichen Vorlage, dass es als neue Art in die US-Datenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI) eingetragen wurde: Caulobacter ethensis-2.0. Wohlgemerkt: Bislang existiert keine lebende Bakterienzelle, sondern nur die DNA von C. ethensis.

Die gleichen Proteine

"Die Abfolge der DNA-Bausteine in unserem Genom stimmt mit der ursprünglichen Sequenz nicht mehr überein", erklärt Christen, "dennoch werden die gleichen Proteine gebildet wie im Ursprungsbakterium."

Das sogenannte Recoding funktioniert, weil bei der Umschreibung der Gene in Proteine in allen Lebewesen ein Spielraum existiert: Bakterien wie Menschen nutzen dieselben 20 Aminosäuren zum Bau ihrer Proteine. Welche Aminosäure eingebaut wird, bestimmt der DNA-Code. Immer drei der vier DNA-Bausteine A, T, G und C bilden ein sogenanntes Codon.

Aus den vier verschiedenen DNA-Buchstaben lassen sich insgesamt 64 solcher Dreiercodes bilden, weshalb für die meisten der 20 Aminosäuren mehrere Codons existieren.

Der von Christen und seinen Kollegen entwickelte Computeralgorithmus nutzt diesen Spielraum aus: Er erkennt bestimmte DNA-Abschnitte, die die künstliche Herstellung von DNA erschweren, und ersetzt sie durch computergenerierte Sequenzen, die die DNA-Synthese erleichtern, aber noch dieselbe biologische Information tragen. Insgesamt wurden auf diese Weise 56 Prozent aller vorkommenden Codons umgeschrieben.

Aufspüren von Fehlern

Trotz dieser massiven Veränderungen funktionieren 80 Prozent der künstlich generierten Gene. Rund 100 Gene haben durch die Umschreibung am Computer ihre Funktion allerdings eingebüßt. "Das ist Teil unserer Arbeit: herauszufinden, warum diese 20 Prozent nicht funktionieren. Das Aufspüren von Fehlern erlaubt uns, gezielt Wissenslücken zu erkennen und unsere Erkenntnisse zu erweitern", erklärt Christen.

Für Schlagzeilen sorgte kurz nach den Schweizern auch die Arbeit einer Forschergruppe um Jason Chin vom Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology in Cambridge: Mit rund vier Millionen DNA-Bausteinen hat das britische Team das bisher größte künstliche Genom erschaffen. Als Vorlage diente das Darmbakterium Escherichiacoli.

Auch die Briten entwarfen das Erbgut am Computer und nutzen die Möglichkeit des Recodings. Insgesamt nahmen sie Veränderungen an 18.000 DNA-Positionen vor. Ihr E. coli Syn61 getaufter Organismus kommt mit insgesamt drei Codons weniger aus als sein natürlicher Cousin. Er ist etwas länglicher in der Form und teilt sich langsamer, aber er lebt.

Günstige Entzifferung

Die drei frei gewordenen Dreiercodes von E. coli Syn61 könnten zukünftig als Bauanleitung für neuartige Aminosäuren dienen, etwa zur Herstellung neuer Medikamente oder anderer Biomoleküle. "Der Fortschritt ist die logische Folge jahrzehntelanger Grundlagenforschung", sagt Michael Sauer vom Department für Biotechnologie der Boku Wien, "und auch dem massiven Preisrückgang bei den eingesetzten Technologien zu verdanken."

DNA lässt sich heute äußerst schnell und günstig entziffern und auch Baustein für Baustein neu synthetisieren. So ist die Herstellung von DNA-Stücken von mehreren Tausend Einzelbausteinen problemlos möglich, und auch die DNA-Assemblierung, also der Zusammenbau einzelner synthetisierter DNA-Stücke, ist Routine geworden. "Ich vergebe heute Bachelorarbeiten, in denen Genome entschlüsselt werden. Das kostet praktisch nichts mehr", so Sauer.

Während der Top-down-Ansatz, die Vereinfachung eines existierenden Organismus, Fortschritte macht, bleibt der Bottom-up-Ansatz eine der größten wissenschaftlichen Herausforderungen: "Momentan wissen wir noch nicht genug über die Gene und die Regulation, die es braucht, um eine Zelle dazu zu bringen, sich zu teilen. Von Grund auf können wir noch kein Genom erschaffen", sagt der Biotechnologe Tom Ellis vom Imperial College London.

Bierhefe 2.0

Die nächsten Schlagzeilen dürften nicht allzu lange auf sich warten lassen: Seit rund zehn Jahren überarbeitet das sogenannte Hefekonsortium Sc 2.0 das Erbgut der Bierhefe, das elf Millionen Bausteine umfasst und auf 16 Chromosomen verteilt ist. Die beteiligten Forscher recoden, löschen und verändern die Erbgutstruktur, indem sie Chromosomen auch fusionieren.

Die Hefe toleriert viel, selbst das Schrumpfen der 16 linear angeordneten Chromosomen auf nur ein ringförmiges. Sieben Chromosomen wurden bereits komplett überarbeitet und neu synthetisiert, Ellis und sein Team sind gerade dabei, Chromosom 11 fertigzustellen.

So tasten sich die Forscher auch an eukaryotische Genome heran. In einem aktuellen Artikel von Ellis befindet sich ein Schaubild mit einem Zeitstrahl: Darin ist die vollständige künstliche Fertigung des Humangenoms für 2035 vorhergesagt. (Juliette Irmer, 31.10.2019)