Hunde, Mäuse, Affen, Stechmücken, Schweine, Kühe: Die Liste der Tiere, deren Gene gezielt mit der Gen-Schere verändert werden, wird beständig länger. Der CRISPR-Zoo soll vornehmlich dem Wohl der Menschheit dienen – sei es als Quelle für Organe oder als Studienobjekte für neue Therapien. Doch nicht alles, was mit designten Genen kreucht und fleucht, hat einen klar erkennbaren positiven Nutzen.

Mit der Gen-Schere gegen Malaria

Pro Jahr stirbt rund eine halbe Million Menschen an Malaria. So arbeiten Forscher weltweit daran, die Gen-Schere CRISPR dazu einzusetzen, das Genom von Stechmücken gezielt zu verändern. Das Ziel dabei ist beispielsweise, die Insekten resistent gegenüber Malaria zu machen, damit sie die Krankheit nicht länger millionenfach übertragen. Manche Forscher schlagen einen drastischeren Weg ein: Genome-Editing soll dabei helfen, die Stechmücken in der Fortpflanzung zu behindern, was letztlich zu deren Ausrottung führt.

Den letzteren Weg verfolgte auch der Molekularbiologe und Parasitologe Andrea Crisanti, als er 2018 mit seiner Forschungsgruppe am Imperial College London eine Arbeit publizierte. Im Fachblatt "Nature Biotechnology" berichteten die Forscher, dass es ihnen mithilfe von CRISPR gelungen ist, eine Malaria übertragende Moskito-population unter kontrollierten Bedingungen im Labor auszurotten. Die Forscher waren dabei folgendermaßen vorgegangen: Mit CRISPR veränderten sie jenen Genabschnitt, der in der Mückenart Anopheles gambiae die Ausdifferenzierung beider Geschlechter steuert. Dadurch entstanden aus den Eiern fitte und fruchtbare Männchen und unfruchtbare Weibchen, die keine Eier legen konnten.

Damit die genetische Veränderung die gesamte Population betrifft, machten sich die Forscher eine Methode zunutze, die als Gene-Drive bezeichnet wird. Dabei wird die Vererbung einer bestimmten Eigenschaft gentechnisch beschleunigt. Im Idealfall werden Gene mit einer Wahrscheinlichkeit von 100 Prozent weitervererbt.

Sogar einige Ökologen bekunden Interesse an der Gentechnologie: Sie könnte, so die Idee, im Kampf gegen invasive Arten eingesetzt werden. Vor allem auf Inseln werden eingeschleppte Spezies wie Ratten oder Kaninchen immer wieder zur tödlichen Bedrohung für heimische Arten.

Da solche Eingriffe aber sehr invasiv sind, haben sich eine Reihe von NGOs für ein Moratorium für Gene-Drives starkgemacht, zuletzt hat sich auch das Europäische Parlament für ein globales Moratorium für Gene-Drive-Technologien ausgesprochen.

Kranke Affen für die medizinische Forschung

Jene Tiere, die für Wissenschafter am aufschlussreichsten sind, um mögliche Anwendungen von Genom-Editierung bei Menschen zu testen, sind Affen. Vor allem chinesische Forscher leisten Pionierarbeit darin, CRISPR zu nutzen, um gezielt Gene bei Affen auszuschalten oder einzuschleusen, die mit bestimmten Krankheiten in Zusammenhang stehen. Das liegt nicht zuletzt an den vergleichsweise lockeren Regeln zu Tierversuchen in dem Land.

Begonnen hat der Einsatz von CRISPR bei Affen bereits im Jahr 2014 durch eine Forschungsarbeit von Ji Weizhi und Niu Yuyu m Yunnan Key Laboratory of Primate Biomedical Research im Südwesten Chinas. Bis heute ist die Gruppe weltweit führend darin, Affenembryonen mittels Gen-Schere so zu bearbeiten, dass die heranwachsenden Tiere außergewöhnlich schnell altern oder an Krankheiten wie Muskeldystrophie, Autismus oder Krebs leiden. All das passiert vorgeblich zum Wohl der Menschheit, verspricht man sich doch, letztlich aus diesen Tierversuchen neue Behandlungsmöglichkeiten für jene Krankheiten entwickeln zu können.

Ein einstiger Kooperationspartner des Teams war auch He Jiankui. Jahre bevor dieser sein umstrittenes Experiment mit menschlichen Embryonen durchführte, beteiligte er sich an einer Studie zu Affenembryonen der Gruppe um Ji und Niu. Dabei ging es darum, eine bestimmte Genmutation vorzunehmen, die dafür bekannt ist, eine HIV-Resistenz bei Menschen zu verursachen. Die Affenforscher blicken auf diese Zusammenarbeit inzwischen weniger freudig zurück. "Wir hatten keine Ahnung, dass er [He] das beim Menschen durchführen würde", sagte Niu im Vorjahr zum Fachblatt "Science".

Eine andere chinesische Forschungsgruppe am Shanghai Institute of Neuroscience, das zur Chinesischen Akademie der Wissenschaften zählt, kombinierte im Vorjahr Klonen und CRISPR, um damit mehrere Hundert Affenembryonen zu erzeugen, die Mutationen aufweisen, die den zirkadianen Rhythmus betreffen. Dieser steht in Zusammenhang mit dem Schlafrhythmus, Diabetes und Krebs.

Trotz der Vielzahl an mit der Gen-Schere veränderten Affen, die vor allem in chinesischen Laboren gezüchtet worden sind, merken Experten an, dass bisher wenig dazu publiziert wurde, welche neuen Therapiemöglichkeiten diese Tierversuche für medizinische Behandlungen beim Menschen eröffnen.

Ein Lachs, der schneller wächst als andere

Eine der zahlreichen Hoffnungen, die mit der Genom-Editierung verbunden sind, betrifft die Tierzucht. Techniken wie CRISPR könnten die Zucht von Tieren ermöglichen, die noch besser an die Viehwirtschaft oder Aquakultur angepasst sind. Im Prinzip ist es denkbar, das Erbgut von Tieren zu verändern, damit sie rascher wachsen, weniger Fett und mehr Muskelmasse produzieren oder resistenter gegen Krankheiten sind. Bisher hat aber erst ein Genom-editiertes Tier die Supermarktregale erreicht: der Lachs namens Aquadvantage.

Das war kein einfaches Unterfangen: 20 Jahre hat das Zulassungsverfahren durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) gedauert. Wegen politischer Reibereien werden Aquadvantage-Lachsfilets in den USA bis heute nicht verkauft. Die kanadische Food Inspection Agency erteilte 2016 die Zulassung für den genetisch veränderten Lachs – und dort ist er auch tatsächlich im Supermarkt erhältlich. Ebenso wie Lachseier, die aus einer Aquadvantage-Aquakultur in Indiana stammen. In Europa ist dieser Lachs nicht zugelassen.

Der Aquadvantage-Lachs wurde noch mit einer Vorgängertechnologie von CRISPR/Cas9 entwickelt. Das Erbgut der Fische wurde dahingehend verändert, dass die Tiere besonders schnell wachsen. Sie erreichen ihr Marktgewicht in der Hälfte der Zeit, in der konventioneller Lachs dieses erreicht. Daher kann damit in Aquakulturen mit viel weniger Ressourcen dieselbe Menge Fisch produziert werden als mit der Aufzucht von herkömmlichem Lachs. Um dieses Zuchtziel zu erreichen, haben die Forscher Gene einer anderen Fischart in das Lachs-Erbgut eingebracht. Es handelt sich daher um eine sogenannte transgene Züchtung, die auf natürliche Weise nicht hätte zustande kommen können.

Obwohl der erste Genom-editierte Lachs mit etlichen Hürden konfrontiert war und ist, sind Wissenschafter bereits dabei, CRISPR/Cas9 dafür einzusetzen, Lachse und andere Fische für die Aquakulturzucht genetisch aufzurüsten. Bis Filets aus diesen Züchtungen schließlich auf den Tellern landen, wird es aber sicherlich noch einige Jahre dauern.

Kühe ohne Hörner

Hoher Milchertrag, hornfrei, krankheitsresistent: So lauten einige Eigenschaften einer idealen Kuh für die Milchwirtschaft. Die Expertin für Tiergenomik Alison Van Eenennaam von der University of California in Davis ist eine der weltweit führenden Forscherinnen, wenn es darum geht, die genetische Wunschliste für die ideale Milchkuh zu realisieren.

So war Van Eenennaam daran beteiligt, mittels Genom-Editierung Kühe zu züchten, die genetisch hornlos sind. Bei konventionellen Kühen ist die Enthornung in der Massentierhaltung notwendig, damit sich die Tiere nicht gegenseitig verletzen. Doch es handelt sich dabei um eine für die Tiere sehr schmerzhafte Prozedur.

Aktuell arbeitet Van Eenennaam in einem Projekt daran, mittels CRISPR die Gene von weiblichen Kühen derart zu manipulieren, dass sie Eigenschaften männlicher Kühe entwickeln. Der praktische Hintergrund dieser Forschungstätigkeit ist, dass bei Bullen das Verhältnis vom Fleischertrag zu den Futtermitteln höher ist als bei Kühen. Sie sind daher das favorisierte Geschlecht bei Rindern in der Fleischproduktion.

Andere Anwendungen von Genom-Editierung betreffen die Resistenz gegenüber Krankheiten. So arbeiten Forscher beispielsweise daran, Schweine zu entwickeln, die genetisch gegenüber Schweinepest resistent sind. Die Krankheit grassiert aktuell in Schweinezuchtbetrieben in China, dem größten Produzenten von Schweinefleisch weltweit. Wenn sich die Schweinepest-Epidemie weiter ausbreitet, könnte China die Hälfte des Schweinebestands verlieren.

Ein weiteres Vorhaben, das Nutztierforscher verfolgen, ist Genom-Editierung dafür einzusetzen, beispielsweise Schweinefleisch mit Omega-3-Fettsäuren anzureichern. Das würde den Fleischverzehr für Menschen gesünder machen.

Generell geht es bei der Genom-Editierung von Nutztieren wie Kühen, Schweinen, Ziegen oder Hühnern meist darum, sie genetisch besser für die Massentierhaltung zu rüsten und idealerweise sogar noch den Ertrag und die Fleischqualität durch genetische Eingriffe zu steigern.

Hybride Schweine mit menschlichen Organen

Es war im März des Vorjahres, als die japanische Regierung Zustimmung für ein Forschungsprogramm erteilte, bei dem hybride Schweineembryonen gezüchtet werden. Die Besonderheit dieser Hybridschweine ist, dass sie Organe aus menschlichem Gewebe entwickeln. Das langfristige Ziel dieser Anstrengung ist es, die Wartelisten für Spenderorgane zu verkürzen. In den vergangenen Jahren waren vor allem chinesische Forscher federführend bei derartigen Experimenten.

Bereits 1998 unternahmen der Reproduktionsphysiologe Randal Prather und der Entwicklungsbiologe Lai Liangxue an der University of Missouri in Columbia Anstrengungen, Schweine genetisch so zu verändern, dass deren Organe Menschen transplantiert werden können, ohne dass es zu Abwehrreaktionen kommt. Eigentlich toleriert das menschliche Immunsystem keine speziesfremden Organe. Die Abwehrreaktion des Immunsystems hat vor allem mit einem Protein zu tun, und genau dieses wollte die Gruppe um Prather mittels Gentechnik lahmlegen. Mit der konventionellen Gentechnik war das damals noch eine zeit- und kostenintensive Angelegenheit. Durch die Gen-Schere sind derartige Vorhaben vergleichsweise einfach, schnell und billig geworden.

Allein die Forschungsgruppe von Lai, der mittlerweile an der Jilin University in Changchun, China, tätig ist, hat bislang über 40 genetische Modifikationen an Schweinen durchgeführt. Das langfristige Ziel hinter den meisten dieser Experimente sind neue medizinische Therapiemethoden für Menschen. Zu den Krankheiten, die Lai im Schweinemodell untersucht, zählen beispielsweise Alzheimer, Parkinson, amyotrophe Lateralsklerose oder Chorea Huntington.

Eine weitere Motivation, das Erbgut von Schweinen gezielt zu verändern besteht darin, die Tiere bestmöglich für die Fleischindustrie zu designen. So setzen Forscher die Gen-Schere etwa dafür ein, Schweine zu züchten, die schneller wachsen oder resistent gegen Schweinepest sind.

Sanftmütiger Vierbeiner mit Bodybuilderstatur

Hercules ist wohl der berühmteste zeitgenössische Hund der Wissenschaft. Gemeinsam mit der Hündin Tiangou teilt er sich die erstmalige und bislang einzigartige Besonderheit, ein mit CRISPR modifizierter Hund zu sein.

Hercules und Tiangou sind Beagle, sie leben unter rund 2000 Artgenossen in der Hundezucht des chinesischen Forschers Lai Liangxue von der Jilin University in Changchun. CRISPR-Hunde sind neben modifizierten Schweinen Lais zweiter Forschungsschwerpunkt. Hercules’ Charakter wird als sanft und gutmütig beschrieben – so wie man es von einem Beagle eben erwarten würde. Doch seiner Körperstatur nach erinnert er eher an einen Pitbull-Terrier, denn Hercules ist extrem muskulös.

Lai und sein Team nutzten CRISPR bei Hercules und Tiangou dazu, ein Gen lahmzulegen, das dafür bekannt ist, das Muskelwachstum zu hemmen. Mit Erfolg: Speziell bei Hercules führte der Eingriff dazu, dass er sich zu einem regelrechten Muskelpaket entwickelte. Lai ging es zwar nicht primär darum, einen Vierbeiner mit Bodybuilderstatur zu züchten, sondern darum zu zeigen, dass das CRISPR-Verfahren eben auch bei Hunden erfolgreich angewendet werden kann. Hercules und Tiangou sind eindrucksvolle Beweise dafür.

Langfristig ist freilich denkbar, dass Genom-Editierung dafür eingesetzt wird, besonders muskulöse Hunde für den Polizei- oder Katastropheneinsatz zu züchten.

Generell ist zu sagen, dass Mutationen, also kleinere genetische Veränderungen im Erbgut, laufend auf natürliche Weise entstehen. Durch Zucht werden solche Mutationen gezielt vom Menschen ausgewählt und an die nächste Generation weitergegeben. Auch mit konventionellen Züchtungsmethoden findet über lange Zeiträume eine gezielte Veränderung des Erbguts durch den Menschen statt. So sind etwa die rund 300 Hunderassen vom Dackel bis zum Schäfer entstanden, die es auf der Welt gibt. Die genetische Veränderung durch CRISPR/Cas9 ist im Prinzip derselbe Prozess, wenn auch mit anderen Mitteln, der die Zucht gezielter und rascher möglich macht.

Labormaus auf Bestellung

Wenn diskutiert wird, welchen Nutzen die Gen-Schere CRISPR/Cas9 für die Medizin bringen kann, stehen Gentherapien oder Keimbahneingriffe beim Menschen oft im Zentrum der Debatte. Doch abseits der teils vielversprechenden klinischen Studien, die aktuell durchgeführt werden, hat das molekularbiologische Werkzeug schon jetzt ganz praktischen Nutzen für die medizinische Behandlung. So wird CRISPR bereits heute in vielen Tausenden Laboren weltweit dafür eingesetzt, biologische Prozesse in Zellen zu erforschen. Einzelne Gene werden dabei aus- oder eingeschaltet, um beobachten zu können, welche Auswirkungen das für die Funktion der Zelle hat. Diese Strategie ist äußerst hilfreich, um neue Medikamente zu entwickeln, basiert ihre Wirkungsweise doch meist darauf, bestimmte Eiweißmoleküle in unserem Körper zu blockieren.

Ein weiterer wichtiger Beitrag von CRISPR/Cas9 für die medizinische Forschung besteht in der Zucht von genetisch modifizierten Mäusen, Ratten und Kaninchen. Eines der ersten Unternehmen, die Nagetiere genetisch manipulierten, ist Sage Labs in St. Louis. "Die Wissenschafter, die dort arbeiten, erhalten Onlinebestellungen, beispielsweise von einem Labor im kalifornischen Sacramento, das 20 Pink1-Knockout-Ratten ordert, um an den Tieren verschiedene Aspekte der Parkinsonkrankheit zu erforschen", schreibt Margaret Knox in CRISPR/Cas9: Einschneidende Revolution in der Gentechnik (Springer-Verlag, 2018). "Nach Eingang der Bestellung suchen die Mitarbeiter die gewünschte Anzahl Ratten der richtigen Sorte heraus und verschicken sie per Luftfracht.

"Die genetisch veränderten Nagetiere dienen auch als Modellorganismen für Schizophrenie oder Schmerzerkrankungen. Warum der Einsatz von CRISPR-Labormäusen die medizinische Forschung massiv beschleunigt, begründet Knox folgendermaßen: "An etlichen Krankheiten, von Parkinson über Mukoviszidose bis hin zu Aids, sind eine Vielzahl genetischer Varianten beteiligt, und all diese komplexen Mutationen nacheinander in lebenden Tieren zu erzeugen, dauerte früher bis zu einem Jahr. CRISPR/Cas9 hingegen erlaubt es den Wissenschaftern, multiple genetische Veränderungen auf einen Schlag vorzunehmen, indem sie zeitgleich mehrere solcher Komplexe mit verschiedenen Leit-RNAs injizieren. Das reduziert die Zeitspanne auf wenige Wochen."

Auferstandene Mammuts und Einhörner

Bereits im Blockbuster "Jurassic Park" wurde darüber spekuliert, ob es mittels Gentechnik nicht möglich sei, die Dinosaurier wieder zum Leben zu erwecken. Mindestens ebenso lange wissen wir, dass das in der Praxis weniger leicht möglich ist, als das beeindruckende Wiedererstarken der Riesenechsen auf der Kinoleinwand vermuten lassen würde.

Doch mit CRISPR/Cas9 haben Forscher ein noch effektiveres Werkzeug in der Hand als mit der konventionellen Gentechnik. Das bereitet den Boden für Träume, die unweigerlich "Jurassic Park"-Assoziationen wecken. So arbeiten Wissenschafter der Harvard University derzeit daran, das Elefantenerbgut derart zu verändern, dass dadurch Wollhaarmammuts erschaffen werden können. Der wissenschaftliche Leiter des Projekts ist der bekannte Genetiker George Church.

Genau genommen geht es nicht darum, die seit 10.000 Jahren ausgestorbene Spezies wiederzubeleben. Um das Tier tatsächlich zu klonen, reicht das gefundene Genmaterial nicht aus. Den Forschern geht es darum, bestimmte DNA-Teile des Mammut-Genoms in die Zellen von Elefanten einzufügen. Am Ende der Bemühungen, die vermutlich frühestens in einigen Jahren zum Erfolg führen könnten, stünde daher kein tatsächliches Wollhaarmammut, sondern vielmehr ein kälteresistenter Elefant mit kleineren Stoßzähnen.

Wenn CRISPR dazu verwendet werden kann, die Stoßzähne von Elefanten zu manipulieren, wäre es dann nicht auch möglich, in das Erbgut von Pferden entsprechend einzugreifen, damit ihnen ein Horn wächst, zum Beispiel in der Mitte der Stirn? Laut der Molekularbiologin und CRISPR-Pionierin Jennifer Doudna ist das keine vollkommen abwegige Vorstellung. In Eingriff in die Evolution (Springer-Verlag, 2019) verweisen sie und ihr Co-Autor Samuel Sternberg auf Experimente an der Berkeley University, in denen an Krebstieren bizarre genetische Veränderungen vorgenommen wurden – etwa Krallen, die zu Beinen umfunktioniert wurden. Nach demselben Schema könnten auch allerlei Fabelwesen kreiert werden, wenn auch mit großem Aufwand – und fraglichem Nutzen. (Tanja Traxler, 14.2.2020)